2010年1月25日，由刘诗诗出演的古装神话剧《白蛇后传》播出，她在剧中饰演了才貌双绝的画中仙尹双双 ；7月12日，其参演的古装武侠剧《倚天屠龙记》上星播出，她在剧中饰演了杨过与小龙女的后人黄衫女子 ；8月14日，参演的女性情感励志剧《天涯织女》首播，在剧中饰演清新可人、甜美的刁蛮公主赵嘉仪 。
2011年1月1日，与霍建华联袂主演的古装武侠剧《怪侠一枝梅》上星播出，她在剧中饰演了个性爽朗、酷帅傲气的燕三娘，该剧播出后各大视频网站点击率排名第一 ；9月10日，刘诗诗领衔主演的古装宫廷剧《步步惊心》在湖南卫视首播，她在剧中饰演了意外回到康熙年间的乾清宫领头女官马尔泰·若曦，并首次献唱电视剧片尾曲《等你的季节》。
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该剧在播出期间一直稳居全国同时段收视率冠军的位置，同时也获得了近3亿次的网络播放量，刘诗诗个人则凭借该剧获得第18届上海电视节白玉兰奖互联网观众票选最具人气女演员、华鼎奖最受媒体欢迎女演员、第6届腾讯星光大典内地年度女演员以及第2届中国大学生电视节最受喜爱电视剧女演员等多个奖项 。
2012年，刘诗诗尝试多方面发展，将重心转向了大银幕；3月31日，由她参演的励志电影《下一个奇迹》上映，而其则在片中饰演了单纯而又美丽的女孩李佳怡，这是她的首部大荧幕作品 ；7月，刘诗诗主演的古装玄幻仙侠剧《轩辕剑之天之痕》在湖南卫视首播，她在剧中饰演了活泼聪明、重情重义的北方挞拔族二公主挞拔玉儿。
该剧播出后则以平均收视率百分之1.617，市场份额百分之7.16的成绩取得全国同时段电视剧收视第一，截止8月31日数据统计，此剧网络播放量突破20亿，成为史上第9部网络点击播放总量超过20亿的电视剧，而刘诗诗则凭借该剧获得国剧盛典年度最具人气女演员奖 ；9月14日，其主演的爱情电影《伤心童话》全国公映，她则在片中饰演性格温和、喜爱文字的都市白领杨佳 ；同年，她还担任第九届金鹰电视艺术节的金鹰女神，成为金鹰节历史上的第四位金鹰女神 。
2013年1月21日，在《南都娱乐周刊》举办的新生代四小花旦的评选活动中与其她三位女演员共同当选为新“四小花旦”，而她在评选中则获得了70分的最高综合分；随后，她在福布斯中国名人榜中从前一年的第99位升至第57位 。
6月21日，与文章、李连杰合作主演的动作喜剧片《不二神探》全国公映，其在片中饰演了善良努力、对艺术心怀梦想的女演员刘金水；而该片上映三天票房便破亿，总票房则达到了近3亿人民币的成绩 ；7月4日，与黄晓明、吴秀波、林心如合作出演了古装传奇剧《精忠岳飞》，并在剧中饰演了楚楚动人、温婉娴静的高宠之妻杨氏 ；8月23日，其主演的文艺电影《回到爱开始的地方》在大陆上映，她在片中饰演了旅游杂志编辑纪雅清 。
2014年4月22日，继续主演步步惊心系列《步步惊情》，而她则在剧中一人分饰两角，分别饰演了平面设计师张晓和骄傲成熟、妩媚的模特儿蓝兰；而该剧播出后则以平均收视率百分之1.1899，市场份额百分之3.356的成绩取得全国同时段电视剧收视第一 。
随后，刘诗诗在福布斯中国名人榜中继续保持上升，排名第25位 ；6月4日，其主演的古装励志喜剧《犀利仁师》上星播出，她在剧中饰演了女汉子路云霏；8月7日，与张震合作主演的浪漫武侠电影《绣春刀》于中国内地上映，她在片中饰演了出淤泥而不染的教坊司姑娘周妙彤；而该片首映当天便取得了850万的票房 ；10月1日，其主演的古装剧《风中奇缘》首播，其在剧中饰演了洒脱不羁、敢爱敢恨的大漠狼女莘月。