- 八月，燕王朱棣以“清君侧”为名，举兵反抗朝廷，靖难之役正式爆发。朱棣指责齐泰、黄子澄为奸臣，蛊惑皇帝，破坏皇室亲情，声称要进京诛杀奸臣，辅佐皇帝。

1400年

- 正月，燕军在朱棣的率领下攻打东昌府，遭遇盛庸率领的朝廷军队顽强抵抗。燕军大败，朱棣险些被俘。

- 三月，朱棣重整旗鼓，再次出兵南下。双方在河北、山东等地展开激烈战斗，互有胜负。

- 五月，朱棣进攻济南，遭到铁弦的坚决抵抗。铁弦利用守城战术，加固城墙，准备充足的守城器械，同时发动城中百姓共同参与守城。燕军久攻不下，损失惨重。

- 八月，朱棣撤兵回北平，重新调整战略部署。

1401年

- 二月，朱棣再次出兵南下，与朝廷军队在河北、山东等地继续交战。双方在战术上不断调整，朱棣采用灵活的游击战术，避开朝廷军队的主力，寻找薄弱环节进行攻击。

- 五月，朝廷军队在盛庸的指挥下，对燕军进行反击，取得了一些局部胜利。但总体上，战争仍处于胶着状态。

- 八月，朱允炆对前线将领进行调整，试图改变战局。但由于内部矛盾和指挥不当，朝廷军队未能取得决定性胜利。

1402年

- 正月，朱棣决定孤注一掷，绕过山东，直扑南京。燕军迅速南下，一路上势如破竹，朝廷军队纷纷溃败。

- 四月，燕军抵达扬州，扬州守将投降。随后，燕军渡过长江，直逼南京。

- 六月，谷王朱橞和李景隆见燕军势大，打开金川门，迎燕军入城。南京城破，宫中起火。朱允炆下落不明，有传说他在宫中自焚而死，但未找到尸体；也有说法称他出家为僧，逃离了南京；还有传言他逃到海外。